O Hospital Centenário foi concebido no ano de 1924. Na ocasião, foi lançada a pedra fundamental do Hospital Municipal, na Praça 20 de setembro e um imposto foi criado com objetivo de prover fundos para a construção do Hospital. Além disso, a comunidade se organizou na busca de recursos extras através de doações, chás, concertos e peças teatrais com a arrecadação totalmente destinada a este fundo.

Em função da Revolução de 1930, as obras foram aceleradas, pois o Governo do Estado mandou prover o Hospital para deixá-lo em condições de receber revolucionários feridos. Encerrada a revolução o governo manteve a subvenção que permitiu finalizar a obra.
Em 15 de fevereiro de 1931, na administração Theodomiro Porto da Fonseca, aconteceu a inauguração do Hospital, que foi denominado Centenário em homenagem aos 100 anos de fundação de São Leopoldo. Na ocasião o Hospital Centenário era administrado pelas Irmãs Franciscanas da Penitência e Caridade.

Em 1933, foi iniciado projeto de áreas de isolamento e o Hospital Centenário já era referência em atendimento à população do Vale do Sinos. No ano de 1960 o Hospital Centenário passou a contar com plantão médico 24 horas.

No ano de 1989, foi criada a Fundação Hospital de Clínicas de São Leopoldo – Hospital Centenário (FHCSL), à época a FHCSL era uma fundação pública de direito privado, tendo sido transformada em 1990 para uma fundação pública de direito público.
A Lei Municipal nº 4902 de 02 de abril de 2001 reestrutura a Fundação Hospital de Clínicas de São Leopoldo – Hospital Centenário que passa a chamar-se apenas de Fundação Hospital Centenário.